近期，由浙江大学医学院附属儿童医院肾内科团队与万邦德制药集团有限公司合作开展的石杉碱甲治疗糖尿病肾病的多组学分析研究发表了最新研究结果，研究表明了石杉碱甲在减轻糖尿病诱导的肾损伤、脂质代谢紊乱和炎症方面显示出有希望的治疗功效。该研究已发表于《Pharmacological Research》杂志，全名为“Huperzine A targets Apolipoprotein E: A potential therapeutic drug for diabetic nephropathy based on omics analysis”。

        早在2020年，浙江大学医学院附属儿童医院就与万邦德制药集团有限公司合作开展过盐酸溴己新片对儿童新型冠状病毒感染的疗效及安全性评价研究。如今再次联手，又在新的疾病领域取得了喜人的成果。


石杉碱甲：自然馈赠的多面能手

        石杉碱甲(Huperzine A，Hup A)作为亚洲植物蛇足石杉的提取物临床主要用于神经退行性病治疗，但近年来研究发现其在糖尿病视网膜病变中具有显著的降血糖和抗炎作用。但其更广泛的保护作用，特别是对糖尿病另一并发症糖尿病肾病肾功能的保护作用仍未被研究。


糖尿病肾病：悄然潜伏的健康杀手

        糖尿病（DM）作为常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内，糖尿病患病率和患病人数急剧上升，据国际糖尿病联盟（IDF）统计：2021年全球成年糖尿病人数已达5.37亿，较2019年增加近16%，预计到2045年全球糖尿病患病总人数将达到7.83亿；2021年全球因糖尿病死亡人数达670万。

        近40多年来，随着我国经济高速发展、生活方式西方化、城市化和人口老龄化、肥胖率上升，我国糖尿病患病率也呈快速增长趋势：1980年我国成人糖尿病患病率为0.67%，2007 年达9.7%，2017年更高达 11.7%。糖尿病前期的比例更高。更为严重的是我国约有50%的糖尿病未被诊断；而已接受治疗者，糖尿病控制状况也不理想。IDF数据显示，截至2021年我国成人糖尿病数量为1.41亿。我国已然成为全世界糖尿病患者最多的国家。

        而糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最重要且最严重的并发症之一，发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症、纤维化和细胞凋亡，临床特征为持续性白蛋白尿排泄增加，肾小球滤过率（eGFR）进行性下降，最终发展为终末期肾病（ESRD），届时肾脏功能基本丧失，演变为肾衰竭，体内出现大量毒素积蓄，水、电解质、酸碱失衡，致死率高，十分危险。

        对于糖尿病肾病，目前的临床治疗仍以早期控制血糖、血压为主，进行至晚期则需要采用透析等肾脏替代疗法进行治疗。尚无有效的药物干预手段。


多组学分析：揭示石杉碱甲的作用机制

        本次研究中，研究人员采用了转录组、代谢组、微生物组和网络药理学等多组别多学科综合分析方法，探究了石杉碱甲对于糖尿病肾病的治疗作用。研究结果显示，石杉碱甲能够通过调控ApoE的表达，起到保护肾脏、调节代谢、改善肠道微生物群、改善炎症等作用。该研究首次提供了石杉碱甲对DN治疗作用的证据，表明石杉碱甲可能通过靶向调控ApoE，成为一种潜在的预防和治疗DN的药物。具体如下：

        1.  肾脏保护作用：在临床中，尿蛋白是评估肾功能和损伤、提示肾脏疾病的重要指标。研究表明，在雄性SD大鼠给药石杉碱甲后，与对照的未使用石杉碱甲的DN大鼠相比，使用了石杉碱甲的DN大鼠尿蛋白（uALB）水平出现降低，并且其肾脏指数（kidney index）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平皆有改善。（如下图）

（注：NC为正常大鼠；DN为患DN大鼠；DN+Hup A为使用是石杉碱甲的DN大鼠。）




        另外，大鼠肾小球（Glomerulus）和肾小管（Renal tubule）的结构损伤在石杉碱甲治疗下也有所减轻，维持正常肾小球滤过功能所必需的肾病蛋白（Nephrin）和足突蛋白（Podocin）的蛋白质水平在石杉碱甲给药后也显著回升。

        对照未用药的DN大鼠，使用石杉碱甲后的大鼠肾脏功能指标以及结构损伤在使用石杉碱甲后基本都有所改善。因此可以得出，石杉碱甲存在着对肾脏的保护作用。

        2.  基因表达影响：为了探索石杉碱甲治疗DN的分子机制，研究对肾脏组织进行了转录组测序和差异表达基因(DEG)分析。结果显示，在DN组中显著上调的ApoE和ApoC 2在石杉碱甲治疗后显著降低。

        3.  代谢物调节：研究通过主成分分析（PCA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）来研究肾脏代谢变化发现，NC组和DN组的样品具有显着分散性，而DN+Hup A的分布更接近NC组。这也就意味着，使用了石杉碱甲的DN大鼠的肾脏代谢相比于未用药的DN大鼠，其肾脏代谢更加接近于正常大鼠。这表明石杉碱甲治疗一定程度上恢复了DN大鼠的代谢。（如下图）


        4.  肠道微生物群改善：Shannon指数是评估微生物群落多样性或丰富度的常用指标，数值越高表明群落的多样性越高，故研究用其来评估石杉碱甲对大鼠肠道微生物群的影响。结果显示，DN组的Shannon多样性指数降低，而DN+Hup A组的Shannon多样性指数增加，表明石杉碱甲处理调节了大鼠肠道微生物群多样性。（如下图）



临床意义：ApoE作为生物标志物

        为探究ApoE与DN相关生物标志物的临床相关性，研究纳入了428例DN患者进行进一步分析。

        糖化血红蛋白（HbA1c）是血糖控制水平的重要指标，通常认为，糖化血红蛋白浓度可有效地反映过去8~12周平均血糖水平。研究发现，HbA1c与ApoE呈正相关，提示ApoE的表达随HbA1c水平的升高而增加。

        在肾功能方面，在高蛋白尿水平下，ApoE表达与24 h尿蛋白水平呈强正相关，表明随着蛋白尿水平的升高，ApoE表达也升高。

        另外，研究还发现，ApoE与血清白蛋白（ALB）、脂质生物标志物、炎症标志物（尤其是CRP和HsCRP）等都存在较为显著的相关性。（如下图）


        研究还进行了ApoE敲低验证，敲低后导致炎症减轻、细胞粘附增加和细胞活性升高。与NC组相比，敲低组中自噬体标志物LC 3B II/LC 3B I蛋白表达显著降低，表明葡萄糖诱导更高的自噬水平，敲低ApoE降低自噬水平。


网络药理学：验证石杉碱甲的多靶点作用

        通过网络药理学分析，研究人员进一步验证了石杉碱甲可能通过靶向调控多个与DN相关的基因和代谢途径来发挥作用, 并且能够通过控制细胞凋亡而起保护作用。


结论：石杉碱甲的潜力与未来研究方向

        该研究首次提供了石杉碱甲对DN治疗作用的证据，表明石杉碱甲可能通过靶向调控ApoE，成为一种潜在的预防和治疗DN的药物。尽管研究取得了令人鼓舞的结果，但仍需进一步的临床试验和大规模多组学数据验证来评估石杉碱甲的临床治疗潜能。

        糖尿病肾病的治疗是一个复杂的过程，但这项研究为我们提供了新的视角和希望。随着研究的深入，我们期待石杉碱甲能够成为糖尿病患者的新福音。让我们一起关注这一领域的最新进展，为糖尿病患者带来更多的希望和选择。


研究文献来源：


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